Abstract: The advent of the technology of DNA microarrays constitutes an epochal change in the study, treatment, analysis, classification and discovery of different types of cancer. The information provided by DNA microarrays allows of approaching to the problem of cancer diagnosis and treatment from a quantitative rather than qualitative point of view.

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Abstract: Nell'ultimo ventennio abbiamo assistito a due grandi rivoluzioni tecnologiche, lo sviluppo delle tecniche del DNA ricombinante e lo sviluppo delle Tecnologie informatiche. I metodi di sequenziamento sempre più avanzati hanno reso disponibili una grande quantità di dati ma la loro utilità è strettamente correlata alla disponibilità di strumenti informatici che ne consentano l'immagazzinamento e la catalogazione razionale allo scopo di consentirne l'analisi. Tutto ciò ha fatto nascere la neccessità di creare banche dati specializzate. MitBASE, AMmtDB e MitoNuc sono tre banche dati specializzate mitocondriali sviluppate dal gruppo di bioinformatica di Bari. MitBASE è una banca dati che raccoglie in maniera integrata sequenze di DNA mitocondriale di differenti organismi. La sua realizzazione è stata possibile grazie alla collaborazione tra sette differenti gruppi di ricerca europei ciascuno dei quali si è occupato della raccolta e della codifica dei dati relativi ad uno specifico gruppo di organismi (uomo, vertebrati, invertebrati, protisti, funghi, piante ed alghe). Le sequenze nucleotidiche e le loro eventuali varianti, raccolte dalle banche dati primarie e dalla letteratura, relative ai diversi organismi sono state poi arricchite con informazioni aggiuntive di carattere specifico per ciascun nodo. Il gruppo di ricerca di Bari si è occupato della strutturazione e della codifica dei dati relativi a varianti del DNA mitocondriale di uomo e di altri vertebrati con particolare attenzione ai dati inerenti a studi di genetica di popolazioni umane e a studi correlati alle patologie mitocondriali. Un nodo supplementare è stato inoltre sviluppato per raccogliere sequenze di geni nucleari del lievito Saccharomyces cerevisiae coinvolti nella biogenesi mitocondriale. Il database è disponibile al seguente indirizzo: http://www3.ebi.ac.uk/Research/Mitbase/mitbase.pl. AMmtDB è invece una banca dati costituita da una collezione di sequenze multiallineate di geni mitocondriali di vertebrati e invertebrati. Le sequenze multiallineate si riferiscono a geni che codificano per proteine e tRNA. Sono presenti inoltre anche multiallineamenti della regione del D-loop dei mammiferi. Tutti i dati sono stati strutturati per essere interrogati mediante il sistema di retrieval SRS all'indirizzo: http://bio-www.ba.cnr.it:8000/BioWWW/#AMMTDB. MitoNuc è una banca dati specializzata di geni nucleari di Metazoi coinvolti nella biogenesi dei mitocondri. Le informazioni relative a ciascun gene riguardanti ad esempio la localizzazione submitocondriale del prodotto, la sua eventuale tessuto specificità, il peptide segnale, le regioni 5' e 3' UTR dell'mRNA, sono strutturate in modo tale da consentire un efficace retrieval. Tale banca dati potrà essere proficuamente utilizzata per lo studio delle proprietà strutturali e funzionali dei geni nucleari codificanti per proteine mitocondriali, dei loro prodotti e delle interazioni tra il sistema genetico nucleare e quello mitocondriale. La banca dati è disponibile all'indirizzo: http://bio-www.ba.cnr.it:8000/srs6/

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Abstract: In this paper a new method for detecting splicing sites is proposed. It is based on a combined analysis of all available transcript data in order to produce all transcript alignments to the genomic sequence. The algorithm requires that all transcript-genome alignments are fully compatible with a plausible common exon-intron structure within the genomic sequence. The algorithm was implemented in the ASPIC (Alternative Splicing PredICtion) software.

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Abstract: The explosive growth of the biological data, stimulated by genome projects, has generated a parallel development of efficient computational approaches suitable for several biological research projects. In this area the need of high performance computing is growing, though usually not affordable by computational resources of a single research laboratory. Grid computing addresses this problem by coordinating and unificating several computational resources. To face the problem of searching "Conserved Sequence Tags" (CSTs) between an input DNA sequence, and several whole model genomes a grid framework can provide high performance, high availability and can fairly handle hundreds of concurrent request. Because the size of several whole genomes now exceed the memory capacity of a single machine, it is necessary to spread the search across multiple distributed working hosts to achieve high performance. This also improves the high availability, since the redundancy of the services increases the tolerance to both machine and network failures. This system also guarantees that the same services can be completed by many machines, reaching the ability to perform more requests that a single machine can handle.

Abstract: Mitochondria are sub-cellular organelles, present in the majority of eukaryotic organisms, which play a central role in the energy metabolisms of cells. They are also involved in many other cellar processes such as apoptosis, aging and in a number of different human diseases, including Parkinson’s, diabetes mellitus and Alzheimer’s. Despite to their importance in the cell life maintenance, about the 95% of proteins, contributing to mitochondrial biogenesis and functional activities, are nuclear encoded, synthesized in the cytosol and targeted to mitochondria. The expression and assembling of these proteins are strictly dependent by the coordinated activities of the two genomes, mitochondrial and nuclear, but the molecular mechanisms and co-evolutionary processes of the cross-talk between these two genomes are still largely unknown. MitoNuc is a specialized database of nuclear encoded mitochondrial proteins in Metazoa. It provides comprehensive data on genes and proteins consolidating information from external databases. These data include: gene sequence, structure and information from ENSEMBL, protein sequence and information from SWISSPROT, transcript sequence and structure from RefSeq and UTRdb, disease information from OMIM. Each database entry consists of a nuclear gene coding for a mitochondrial protein in a given species, and reports information on: species name and taxonomic classification; gene name, functional product, sub-cellular mitochondrial localization, protein tissue specificity, Enzyme Classification (EC) code for enzyme and disease data related to protein dysfunction. For each gene and gene product the Gene Ontology (GO) classification with regard to molecular function, biological processes and cellular component is reported too. Links to external database resources are also provided. As far as the gene and transcript sequences data are concerned, in the previous MitoNuc releases they were extracted from the EMBL related entries. Due to the high level of sequences redundancy in the primary database, the majority of MitoNuc entries contained more than one transcript and coding gene sequence for the same gene, thus introducing a remarkable redundancy level that affects the effectiveness of the database for sequence analysis aims. In order to remove redundancy we generated a MitoNuc section of gene and transcript sequences derived from those organisms whose genome sequence draft has been completed and annotated in ENSEMBL. These MitoNuc entries are available in the database section called “MitoNuc Genomics” that, at present, include the following species: Homo sapiens, Rattus Norvegicus and Mus Musculus. MitoNuc can be queried using the SRS Retrieval System (http://www.ba.itb.cnr.it/srs/); the present release contains a total of 1344 entries among which 662 are collected in the MitoNuc Genomic section. The total number of species included in MitoNuc is about 64.

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Abstract: Much effort has been devoted to the detection, from multiple sequence alignments of homologous proteins, of pairs or groups of amino acid positions that evolve in a nonindependent – or compensatory – manner. It is expected that such clusters of positions might either tend either to be proximal in the mature, folded protein, or to be involved in similar aspects of protein function. Several such methods have been shown to be reasonably effective in the detection of intra-protein contacts. However, all of the most successful published algorithms rely on pairwise comparisons between aligned sequences. We wished to investigate whether evolutionary information (the topology and branchlengths of the phylogenetic tree describing relationships between the sequences under study) can allow an improvement in the prediction of intra protein contacts from correlated substitutions.

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Abstract: The detemination of nucleic acids and protein sequences, made ever easier and faster by modern technologies and instruments, has allowed considerable progress in biomedical research. Nowadays exponential growth in the number of amminoacid and protein sequences needs computer-based technologies and tools for their management and analysis. Furthermore, suitable network infrastructures are also instrumental for researchers to access these data from the PC on their desk and analyse them with specific algorithms. To this purpose we have developed a WEB interface (BioWWW) which allows to access different specialised databases and biosequence analysis methods developed within the research activities of the Italian EMBnet node and of other EU funded projects. Products presently available under BioWWW are the following: - MmtDB, a metazoan mitochondrial DNA variant database; - KEYnet, a hierarchically structured database classifying genes and proteins according to their function; - UTRdb, a non-redundant database of untranslated 5' and 3' sequences of mRNA from eukaryotes; - PLMItRNA, a higher plant mitochondrial tRNA genes and molecules database. - WORDUP, an algorithm to determine statistically significant oligonucleotides in isofuctional sequence collections; - CODONTREE, a programme for the analysis of codon usage in protein coding genes; - PATSCAN, a programme to identify complex patterns in nucleotide and amminoacid sequences. The site BioWWW (http://bio-www.ba.cnr.it:8000/BioWWW/#AMMTDB) is constantly updated as new programs and databases are made available by our research group.

Abstract: La crescita parallela delle tecnologie Informatiche e delle Telecomunicazioni ha sin dalla seconda metà degli anni ‘80 favorito la crescita delle reti Bioinformatiche. La grande quantità di dati, da una parte, e il gran numero di ricercatori interessati a consultare le banche dati biologiche e a svolgere analisi sui dati in esse contenute, dall’altra, ha indotto i ricercatori coinvolti nella gestione dei dati a strutturare reti informatiche. La prima rete Bioinformatica è stata EMBnet (European Molecular Biology Network) costituita nel 1988 su iniziativa del laboratorio Europeo di Biologia Molecolare di Heidelberg (GE) da parte di dodici centri di differente nazionalità europee afferenti al laboratorio stesso. La rete EMBnet rappresenta il primo modello di 'Laboratorio di Bioinformatica distribuito e senza muri'. La finalità di EMBnet è quella di sostenere e far progredire la ricerca nel settore della biologia molecolare e della biotecnologia, nel senso più ampio del termine, attraverso gli sforzi combinati dei rappresentanti di ciascun nodo EMBnet, i quali offrono le loro specifiche competenze a supporto della comunità scientifica. La rete EMBnet attualmente è costituita da trentacinque nodi europei ed extraeuropei. I nodi sono a loro volta classificati in: Nodi Nazionali e Speciale. I nodi nazionali sono centri di bioinformatica, nominati dall’autorità governativa del proprio paese, i quali hanno il compito di fornire alla comunità scientifica accademica e industriale accesso a banche dati di biosequenze e programmi d’analisi, e organizzare corsi di formazione orientati all’utilizzo degli strumenti Bioinformatici. I nodi speciali sono centri di bioinformatica che possiedono delle forti competenze negli aspetti legati allo sviluppo di banche dati di biosequenze e di programmi d’analisi. Nodo Nazionale Italiano EMBnet Il gruppo di Bioinformatica e Genomica, dell’Area di Ricerca CNR di Bari, è responsabile del nodo nazionale Italiano. Il nodo nazionale mette a disposizione dell’utenza, costituita da numerosi laboratori universitari, centri di ricerca pubblici e privati, banche dati primarie di biosequenze (Acidi Nucleici, Proteine), banche dati specializzate e programmi per l’analisi funzionale. Le analisi che i ricercatori possono condurre utilizzando i pacchetti e i programmi d’analisi disponibili presso il nodo nazionale EMBnet sono: Ricerca di similarità tra sequenze e banche dati; Allineamento e multiallineamento di biosequenze; Individuazione di regioni codificanti proteine; Ricerca di elementi funzionali funzionali quali promotori, siti di splicing ecc. ; Predizione di strutture secondarie in sequenze di acidi nucleici e proteine. Evoluzione Molecolare Parte degli strumenti bioinformatici, banche dati e programmi di analisi, (Tabella I) messi a disposizione dell’utenza è il risultato delle attività di ricerca del gruppo. Tutti i servizi forniti dal nodo nazionale sono accessibili per via telematica mediante delle connessioni di lavoro interattive ed utilizzando la rete Internet. Il nodo italiano EMBnet, nell'ambito dell'attività di formazione, organizza periodicamente corsi di formazione presso la sede dell'Area di Ricerca o su richiesta presso le sedi degli utenti.

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Abstract: Understanding the complex mechanisms governing basic biological processes requires the characterization of regulatory motifs modulating gene expression at transcriptional and post-transcriptional level. In particular, the extent, chronology and cell-specificity of transcription are modulated by the interaction of transcription factors (TFs) with their corresponding binding sites (TFBS), located in the promoter regions of the genes. The ever growing amount of genomic data, complemented by other sources of information concerning gene expression opens new opportunities to researchers. Transcription factor binding sites are generally short (less than 12-14 bp long) and degenerate oligonucleotides, and this fact makes significantly harder their computational discovery and large-scale annotation. Hence, the need for efficient and reliable methods for detecting novel motifs, significantly over-represented in the regulatory regions of sets of genes sharing common properties (e.g. similar expression profile, biological function, product cellular localization, etc.), that in turn could represent binding sites for the some common TF regulating the genes. We present here a Web server that provides access to a previously developed enumerative pattern discovery method [1] that is able to carry out an exhaustive search of significantly conserved degenerate oligonucleotide patterns with remarkable computational efficiency. Also, the interface has been designed in order avoid the explicit definition of a large number of parameters that were included in the original general-case implementation of the algorithm, as well as to produce a simpler “user-friendly” output. The parameters have been set to default values suitable for capturing TFBSs. The interface Web address is: http://www.pesolelab.it:8080/weederWeb

Abstract: One of the greatest challenges in modern molecular biology is the identification and characterization of the functional elements regulating gene expression. Two of the most important elements are transcription factors (TFs), and the sites of the genome where they can bind (TFBSs). The TF-DNA interactions, that are responsible for the modulation of gene transcription, are at the basis of many critical cellular processes, and their malfunction often involves the onset of genetic diseases. TFBSs are located either near the transcription start site of a gene (usually within 500-1000 bps), or alternatively at very large distance (often several kilobases) from it, either upstream or downstream. When the regulation of a single gene is investigated, the idea is to increase the signal/noise ratio by comparing its flanking regions (upstream and/or downstream) with homologous genome regions of the same or other organisms at different evolutionary distances. Those parts of the regions that are more conserved throughout the different species are more likely to have been preserved by evolution for their function, and thus could be (or contain) TFBSs. Most of the methods introduced so far first build a global alignment of the sequences (some pairwise, some multiple), and report the most conserved parts of the alignment (with or without further processing, for examples by looking for known TFBSs instances in them). While this approach can produce good results, since a highly conserved region can be a good candidate for a regulatory activity, some experiments have shown that real TFBSs are often mis-aligned, and fall outside the “best regions” of the alignment (that, anyway, becomes computationally problematic for long regions, especially in the case of multiple comparisons). In this work we present an algorithm that does not require a global alignment of the sequences, nor needs to be supported by matrices or instances of known TFBSs in order to detect potential regulatory motifs.

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Abstract: La delucidazione dei meccanismi molecolari alla base della regolazione dell'espressione genica è tra le sfide più affascinanti della moderna Biologia. Infatti, per la conprensione di processi fondamentali come l'embriogenesi, lo sviluppo o il differenziamento, non è sufficiente conoscere l'intero catalogo dei geni che una cellula può esprimere ma è necessario determinarne le modalità di espressione sia in relazione al contesto spazio-temporale che alla risposta a determinati stimoli ambientali. Le regioni non codificanti del genoma eucariotico, che nell'uomo costituiscono circa il 97% dell'intero genoma, considerate a lungo essenzialmente "junk DNA", svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell'espressione genica come si può rilevare da evidenze sperimentali sempre più numerose. Tra le regioni non codificanti del genoma abbiamo focalizzato la nostra attenzione alle regioni non tradotte alle estremità 5' e 3' degli mRNA eucariotici (5'UTR e 3'UTR). Al fine di condurre uno studio sistematico di tali regioni che svolgono importanti funzioni nel controllo della efficienza traduzionale, della stabilità e della localizzazione subcellulare degli mRNA, abbiamo realizzato UTRdb [1], un database specializzato e non ridondante di tali sequenze. L'attuale versione di UTRdb contiene oltre 100.000 sequenze relative a mRNA di organismi eucariotici. Le entries di UTRdb sono annotate con numerose informazioni non presenti nella banca dati primaria tra cui la presenza di elementi regolatori la cui attività biologica sia stata già dimostrata mediante indagini sperimentali. Tali elementi regolatori, che generalmente consistono di brevi tratti oligonucleotidici spesso in grado di assumere specifiche strutture secondarie, sono generalmente target di proteine regolatorie. I vari elementi funzionali che vengono annotati nelle entries di UTRdb sono collezionati a loro volta nel database UTRsite che viene continuamente arricchito di nuovi patterns funzionali che via via vengono descritti in letteratura. Sulla base di informazioni derivanti da analisi comparative, dalla letteratura o direttamente dai ricercatori che abbiano contribuito alla loro caratterizzazione sperimentale, per ciascun pattern funzionale viene costruito un pattern consensus che sia ricercabile con il programma PATSCAN in nuove sequenze nucleotidiche. L'introduzione nell'algoritmo PATSCAN di una opportuna procedura di simulazione mediante "sequence shuffling" ci consente anche di determinare, per ciascun pattern funzionale, il grado di sensibilità e di selettività della ricerca effettuata che è fondamentale per valutare la significatività biologica dei patterns che eventualmente venissero identificati in sequenze di cui non si disponesse di dati sperimentali relativi alla attività funzionale considerata. Il database UTRdb è interrogabile per mezzo del sistema SRS (http://bio-www.ba.cnr.it:8000/srs/) che consente numerosi criteri di selezione e permette cross-links con le banche dati primarie. Abbiamo anche messo a punto l'utility UTRscan (http://bigarea.area.ba.cnr.it:8000/BioWWW/#UTRscan) che consente, utilizzando un browser, di ricercare in una qualunque sequenza che venga sottomessa la presenza di elementi funzionali annotati in UTRsite. Oltre a ricercare elementi funzionali che siano già stati caratterizzati sperimentalmente è di grande interesse ricercare nuovi patterns, che per le loro insolite proprietà statistiche, siano potenziali candidati di elementi funzionali. A questo scopo abbiamo sviluppato l'algoritmo WordUP [2-4] che determina, in una collezione di sequenze isofunzionali quegli oligonucleotidi che siano significativamente condivisi o evitati. L'applicazione dell'algoritmo WordUP alle collezioni della banca dati UTRdb relative a vari raggruppamenti tassonomici ci ha consentito di individuare oltre a patterns oligonucleotidici già noti per la loro attività funzionale, nuovi patterns la cui attività biologica potrà essere verificata per mezzo di opportune indagini sperimentali.

Abstract: The 5’ and 3’ untranslated regions of eukaryotic mRNAs may play a crucial role in the regulation of gene expression controlling mRNA localization, stability and translation efficiency. In order to study the general structural and compositional features of these sequences we have previously developed UTRdb, a specialized database of 5’ and 3’ UTR sequences of eukaryotic mRNAs cleaned from redundancy (Pesole, Liuni et al. 2000) . Utrdb (release 10.0) contains 75,448 entries (26,145,985 nucleotides) which are also annotated for the presence of functional sequence patterns whose biological activity has been experimentally demonstrated. All these patterns have been collected in the UTRsite database where for each functional pattern, corresponding to a specific entry, the consensus structure is reported with a short description of its biological activity and the relevant bibliography. Furthermore, UTRdb entries have been annotated for the presence of repeated elements present in the Repbase database (Jurka 1998) . A total of 5,818 functional elements and 54,975 repetitive elements are annotated in UTRdb. All Web resources we implemented for the retrieval and the analysis of UTR sequences are available at the UTR home page (Pesole and Liuni 1999b) we recently implemented. UTRdb entries can be retrieved through the SRS system where crosslinks to UTRsite as well as to the nucleotide or aminoacid primary database are also established. Through the Web facility UTRscan any input sequence can be searched for the presence of a functional pattern annotated in UTRsite and UTRfasta allows to assess sequence similarity between a query sequence and UTRdb entries. The analysis of complete UTR sequences contained in this database showed that 5’-UTR sequences, on the average 187 nucleotides long, were 1,2 to 4,3 times shorter than the corresponding 3’-UTR sequences in the various taxonomic groups considered. As far as the compositional properties were concerned, on average 5’-UTR sequences resulted in all cases GC richer than 3’-UTR sequences and significant correlation was found between the GC content of 5’ and 3’-UTR sequences and the GC content of the third silent codon positions of the corresponding protein coding genes (Pesole, Liuni et al. 1997) . Some structural features of 5'UTRs were investigated, such as presence of upstream ORFs and context of initiator ATG, which are known to affect the mRNA translation efficiency (Pesole, Bernardi et al. 1999) . In order to assess the level of functional constraint of UTR sequences we have studied their evolutionary dynamics also in comparison with the corresponding coding regions. With suitable evolutionary models we have calculated the nucleotide substitution rate of 5’-UTR, 3’-UTR, synonymous and asynonymous positions by comparing complete human, murid (rat and mouse) and artiodactyl mRNAs, for which a suitable number of orthologous sequences was available.

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